O Diretor da Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que lhe confere a Portaria nº 724, do Diretor-Presidente, de 10 de outubro de 2000, 

considerando o § 3º do art.111, do Regimento Interno aprovado pela Portaria nº 593, de 25 de agosto de 2000, republicada no DOU de 22 de dezembro de 2000, 

considerando que a matéria foi submetida à apreciação da Diretoria Colegiada, que a aprovou em reunião realizada em 13 de março de 2002, resolve: 

Art. 1º Determinar a publicação do "Guia para Provas de Bioequivalência de Medicamentos Genéricos", em anexo. 

Art. 2º Esta Resolução entra em vigor na data de sua publicação. 

GONZALO VECINA NETO 

ANEXO 

GUIA PARA PROVAS DE BIOEQUIVALÊNCIA DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS - 1/2002 

As provas de bioequivalência de medicamentos genéricos deverão contemplar três etapas: clínica, analítica e estatística, e devem ser apresentadas conforme o GUIA PARA PROTOCOLO E RELATÓRIO TÉCNICO DE ESTUDO DE BIOEQUIVALÊNCIA. 

1. Etapa clínica 

a) os medicamentos teste e referência a serem submetidos ao estudo de bioequivalência deverão, inicialmente, ser analisados segundo sua monografia inscrita na Farmacopéia Brasileira e, na falta desta, em outros códigos autorizados pela legislação vigente, seguindo GUIA PARA REALIZAÇÃO DO ESTUDO E ELABORAÇÃO DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA. A diferença de teor do fármaco entre os medicamentos teste e referência não deve ser superior a 5% (cinco por cento); 

b) o estudo de bioequivalência é realizado, geralmente, por meio da quantificação do fármaco ou do metabólito ativo na circulação (freqüentemente em plasma ou soro) ou através de sua quantificação na urina, quando justificado. Alternativamente, o estudo poderá ser realizado comparando medidas farmacodinâmicas; 

c) o estudo de bioequivalência é do tipo aberto, aleatório, cruzado. Os voluntários recebem os medicamentos teste e referência em ocasiões separadas (períodos), em esquema de dose simples ou múltipla. Os medicamentos devem ser administrados com volume de líquido (geralmente água) padronizado (usualmente 200 ml); 

d) o número de períodos e de seqüências do estudo será determinado em função do número de medicamentos em análise, de forma a assegurar a validade estatística. O intervalo entre os períodos deverá ser de, no mínimo, sete meias-vidas de eliminação do fármaco ou do metabólito, quando o mesmo for ativo; 

e) em geral, emprega-se a quantificação do fármaco em amostras de sangue, plasma ou soro. O cronograma de coleta das amostras deverá contemplar um tempo igual ou superior a 3-5 vezes a meia-vida de eliminação do fármaco ou do metabólito, quando o mesmo for ativo; 

f) o número de voluntários sadios deverá sempre assegurar poder estatístico suficiente para garantir a confiabilidade dos resultados do estudo de bioequivalência. O número mínimo de voluntários é, geralmente, igual a 24 indivíduos, com idade entre 18 e 50 anos e capazes de fornecer seu consentimento livre e esclarecido; 

g) de acordo com o medicamento, os estudos poderão ser conduzidos com voluntários do sexo masculino, feminino ou ambos, sendo que neste último caso, o número de homens e de mulheres deverá ser igual; 

h) o peso dos voluntários deverá estar em um limite de ± 15% do peso considerado normal para homens e mulheres, levando-se em consideração a altura e estrutura física; 

i) deve-se evitar indivíduos fumantes e com histórico de abuso de álcool ou drogas. Caso sejam incluídos fumantes, os mesmos devem estar identificados; 

j) no caso de estudos que necessitem de voluntários com características diferentes das citadas anteriormente, a inclusão dos mesmos deverá ser justificada cientificamente; 

k) medicamentos citotóxicos devem ser testados em pacientes voluntários, portadores da patologia para a qual o medicamento é indicado, com seu consentimento livre e esclarecido ou de seu representante legal, em caso de impossibilidade do mesmo; 

l) no caso de fármacos que apresentam meia vida de eliminação longa (superior a 24 horas), os aspectos mencionados anteriormente poderão sofrer modificações, desde que cientificamente justificadas, de forma a assegurar que se obtenha resultados fidedignos; 

m) o investigador deve preencher um formulário de registro de eventos adversos e relacionar os procedimentos adotados para controle ou tratamento dos mesmos; 

n) o projeto de pesquisa, o protocolo experimental e o termo de consentimento livre e esclarecido devem ser submetidos a um Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) credenciado no Comitê Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) do Conselho Nacional de Saúde/MS. Deverá constar no título do projeto o nome do fármaco, a dosagem, a forma farmacêutica e nome do fabricante dos medicamentos teste e de referência. Esse título também deverá constar no protocolo experimental, no termo de consentimento livre e esclarecido, bem como no parecer do Comitê de Ética em Pesquisa. 

o) os voluntários participantes dos estudos clínicos, que necessitem de confinamento, deverão permanecer em local apropriado que atenda às Boas Práticas de Clínica (BPC), sob a responsabilidade de um médico; 

2. Etapa analítica 

a) todas as etapas do estudo deverão ser realizadas de acordo com as normas internacionais de Boas Práticas de Laboratório (BPL); 

b) os métodos analíticos devem ser validados, conforme GUIA PARA VALIDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS ; 

c) estudos de estabilidade do fármaco nos líquidos biológicos devem ser realizados, conforme item 3 do GUIA PARA VALIDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS; 

d) o protocolo analítico deverá conter os critérios para reanálise das amostras; não mais do que 20% das amostras poderão ser reanalisadas; 

e) deve-se justificar qualquer perda de amostra; 

f) a análise das amostras poderá ser efetuada nas seguintes condições: sem réplica, em duplicata ou triplicata. Para análise de amostras em duplicata, deve-se considerar o valor médio e para triplicata os dois valores mais próximos; 

g) todas as determinações com valores menores do que o Limite de Quantificação (LQ), deverão ser consideradas iguais a zero, para os cálculos estatísticos. 

3. Etapa estatística 

3.1. metodologia geral 

3.1.1. os parâmetros farmacocinéticos serão obtidos das curvas de concentração sangüínea do fármaco versus tempo, e analisados estatisticamente para determinação da bioequivalência; 

3.1.2. os seguintes parâmetros farmacocinéticos devem ser determinados: 

3.1.2.1. a área sob a curva de concentração sangüínea versus tempo, calculada pelo método dos trapezóides, do tempo zero ao tempo t (ASC0-t), onde t é o tempo relativo à última concentração determinada experimentalmente; 

3.1.2.2. a área sob a curva de concentração sangüínea versus tempo, calculada do tempo zero ao tempo infinito (ASC0-inf), onde ASC0-inf > ASC0-t + Ct/lz, onde Ct é a última concentração do fármaco determinada experimentalmente e lz é a constante de eliminação da fase terminal. A ASC0-t deve ser igual ou superior a 80% da ASC0-inf; 

3.1.2.3. o pico de concentração máxima (Cmax) do fármaco e/ou metabólito e o tempo para atingir este pico (Tmax) devem ser obtidos diretamente sem interpolação dos dados; 

3.1.2.4. a depuração (D), o volume aparente de distribuição (Vd) e a meia-vida de eliminação (t1/2) do fármaco e/ou metabólito também devem ser determinados, embora não haja necessidade de tratamento estatístico; 

3.1.2.5. para estudos que empregam doses múltiplas devem ser determinados os seguintes parâmetros: 

a) ASC0-t calculado no intervalo de dose (t) no estado de equilíbrio; 

b) Cmax e Tmax, obtidos sem interpolação de dados; concentração mínima do fármaco (Cmin), determinada no final de cada intervalo de dose do estado de equilíbrio; 

c) concentração média do fármaco no estado de equilíbrio (C* > ASC0-t /t); 

d) grau de flutuação no estado de equilíbrio 

3.1.2.6. para avaliação da bioequivalência devem ser empregados os parâmetros ASC0-t, Cmax e Tmax; 

3.1.2.7. no caso de estudos com doses múltiplas deve-se comprovar que o estado de equilíbrio foi alcançado após a administração dos medicamentos teste e referência; 

3.1.3. a exclusão de outliers só poderá ser realizada mediante justificativa; 

3.1.4. não será aceita a falta de mais de 10% dos valores das concentrações sangüíneas do fármaco provenientes da administração de cada medicamento. 

3.2. análise estatística 

a) deve-se apresentar tabela contendo valores individuais, média (aritmética e geométrica), desvio padrão e coeficiente de variação de todos os parâmetros farmacocinéticos relacionados à administração dos medicamentos teste e referência; 

b) os parâmetros ASC0-t e Cmax devem ser transformados em logaritmo natural. A distribuição dos dados transformados se aproxima mais a uma distribuição normal em relação aos dados originais; 

c) deve-se realizar análise de variância (ANOVA) dos parâmetros farmacocinéticos ASC0-t e Cmax transformados para avaliar os efeitos de seqüência, de voluntário dentro da seqüência, período e tratamento. Além disso, deve-se apresentar tabela de ANOVA contendo fonte, grau de liberdade, soma dos quadrados, quadrado médio, estatística F, valor de p e os coeficientes de variação intra e inter individuais; 

d) deve-se construir um intervalo de confiança (IC) de 90% para a diferença das médias dos dados transformados dos medicamentos teste e referência, para os parâmetros ASC0-t e Cmax. O antilogarítmo do IC obtido constitui o IC de 90% para a razão das médias geométricas dos parâmetros 

A construção desse IC deve ser baseada no quadrado médio residual da 

ANOVA obtida conforme item c; 

e) Tmax será analisado como diferença individual > teste - referência, construindo-se IC de 90%, utilizando-se teste não paramétrico; 

f) dois medicamentos serão considerados bioequivalentes quando o IC de 90% para as seguintes razões: ASC0-t teste/ASC0-tref e Cmax teste/Cmax ref entre as médias dos parâmetros farmacocinéticos de teste e referência estiverem compreendidos entre 80 a 125%. Outros limites de IC de 90% para Cmax, previamente estabelecidos no protocolo, poderão ser aceitos mediante justificativas científicas. Quando clinicamente relevante, Tmax deverá também ser considerado; 

g) esse método baseado em IC é equivalente ao procedimento de dois testes unicaudais correspondentes com a hipótese nula de bioinequivalência, com nível de significância de 5% (¿>0,05); 

h) para fármacos que apresentem baixo índice terapêutico, tais como carbamazepina, ácido valpróico, clindamicina, entre outros, deve-se adotar IC 95%; 

i) programas estatísticos validados devem ser utilizados; 

j) quando necessário, modelos estatísticos apropriados, dependendo do tipo de estudo de bioequivalência (por exemplo, de doses múltiplas) devem ser empregados; 

k) no caso de voluntários que apresentem comportamento discrepante nos parâmetros de absorção, em relação aos demais voluntários, sua exclusão do estudo deverá ser justificada. Deverão ser apresentados os resultados do estudo com e sem a inclusão de seus dados; 

l) informar os programas (softwares) usados para a análise estatística dos dados.